Impulsive-aggressive phenotypes in male Dark Agouti rats: Neuronal correlates and effects on monoaminergic receptors

Abstract

Impulsivität und Aggression sind wesentliche Bestandteile des natürlichen Spektrums von Persönlichkeitsmerkmalen bei Mensch und Tier. Im täglichen Leben, sieht sich jedes Individuum durch seine Umwelt vor Herausforderungen gestellt, die adäquate und gut angepasste Reaktionen und Verhaltensweisen erfordern. Das Zeigen von impulsivem und aggressivem Verhalten innerhalb eines adaptiven Bereichs kann dem Individuum dabei helfen, diese Herausforderungen zu bewältigen. Beim Menschen sind impulsive und aggressive Verhaltensweisen besonders von Interesse, wenn diese in pathologischer Form auftreten oder wenn sie ein Problem für die Gesellschaft darstellen. Beeinträchtigungen in der adaptiven Spanne dieser Verhaltensweisen können zu Persönlichkeitsproblemen oder neuropsychiatrischen Störungen beitragen, wie Suchtverhalten, Drogenmissbrauch, pathologischem Glücksspiel oder der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-störung (ADHS). Auch wenn Impulsivität und Aggression bei vielen Spezies seit langem miteinander assoziiert werden, sind noch viele Fragen bezüglich der Zusammenhänge beider Verhaltensweisen ungeklärt, insbesondere angesichts ihrer Vielschichtigkeit. In Kapitel 2 wurden die Verhaltensprofile des impulsiven Wahlverhaltens und der territorialen Aggression bei gesunden Individuen des Dark Agouti (DA) Rattenstamms charakterisiert, und es wurde untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen diesen Verhaltensweisen besteht. Impulsivität wird im Allgemeinen als die Tendenz beschrieben, ohne Voraussicht zu handeln, und es umfasst typischerweise impulsives Wahlverhalten, das als Intoleranz gegenüber verzögerten Belohnungen gekennzeichnet ist, und motorische Impulsivität, die als Unfähigkeit beschrieben wird, motorische Handlungen zu unterdrücken. Bei DA-Ratten wurde das impulsive Wahlverhalten mit Hilfe eines Delay-Discounting-Paradigmas (DD) untersucht, bei dem die Tiere zwischen einer kleinen, sofortigen Belohnung und einer größeren, aber verzögerten Belohnung wählen können. Dabei neigen impulsive Individuen dazu, die sofortige Belohnungsoption zu bevorzugen und eine große Belohnung mit zunehmender Wartezeit abzuwerten. Aggressives Verhalten bei den DA-Ratten wurde mit Hilfe des sogenannten „Resident-Intruder“-Tests untersucht, bei dem der Bewohner eines etablierten Territoriums mit einem unbekannten Eindringling konfrontiert wird. Bei Konfrontationen zwischen männlichen Ratten werden spezies-typische offensive Verhaltensweisen gezeigt, mit dem Zweck, Sexualpartner und Nahrungsquellen zu verteidigen. In dieser Hinsicht stellt das aggressive Verhalten eine wichtige Form der sozialen Kommunikation dar. Die Ergebnisse der Verhaltensuntersuchungen bei männlichen DA-Ratten zeigten ein breites Spektrum individueller Unterschiede im impulsiven Wahlverhalten der Tiere, während aggressives Verhalten auf niedrige und mittlere Werte begrenzt war. Obwohl beim DA-Stamm mehrere Kombinationen von impulsiven und aggressiven Phänotypen festgestellt werden konnten, wurde keine signifikante Korrelation zwischen Impulsivität und Aggression beobachtet. Daher stehen diese Ergebnisse im Widerspruch zu der weit verbreiteten Theorie, dass ein erhöhtes Maß an Impulsivität mit erhöhter Aggression einhergeht. Die neuronalen Strukturen, die dem impulsiven Wahlverhalten und der territorialen Aggression zugrunde liegen, standen im Fokus von Kapitel 3 der vorliegenden Arbeit. Es wurde untersucht, inwieweit sich DA-Ratten mit unterschiedlichen Ausprägungen von impulsivem und aggressivem Verhalten hinsichtlich der neuronalen Aktivierungsmuster in ausgewählten Hirnregionen unterscheiden. Hierfür wurde der immunhistochemische Nachweis des c-Fos-Proteins genutzt, einem gängigen Marker für die Identifizierung aktivierter Neurone als Reaktion auf ausgeübtes Verhalten. Ein weiteres Ziel war die Untersuchung möglicher Veränderungen in der Anzahl der Neurone, die den Serotonin-5-HT1A-Rezeptor exprimieren, die durch die Durchführung von DD- oder RI-Tests induziert werden. Das serotonerge System im Allgemeinen und der 5-HT1A-Rezeptor im Besonderen spielen eine wichtige Rolle bei der Modulation von Impulsivität und Aggression. Es wurde festgestellt, dass der frontale Kortex, der an einer Vielzahl exekutiver und kognitiver Funktionen beteiligt ist, bei Ratten inhibiert war, die ein erhöhtes impulsives Wahlverhalten aufweisen, sowie bei Ratten mit einem geringen Grad an Aggression. Dies deutet auf eine Beteiligung des frontalen Kortex an der Regulierung beider Verhaltensweisen hin. Abgesehen von diesem Ergebnis gab es nur wenige Hinweise auf eine gemeinsame neuroanatomische Grundlage für impulsives Wahlverhalten und territoriale Aggression. Während zusätzliche Effekte, die speziell mit geringem aggressivem Verhalten assoziiert sind, in der Amygdala beobachtet wurden, einer limbischen Hirnregion, die an der Bewertung sozialer Interaktionen beteiligt ist, war dieses Areal durch die Ausübung des DD-Tests nicht beeinflusst. Beim 5-HT1A-Rezeptor wurden Veränderungen im dorsalen Raphe-Kern (DRN) beobachtet, einem der wichtigsten Syntheseorte von Serotonin im Gehirn, jedoch waren diese Effekte nicht spezifisch für das Impulsivitäts- oder Aggressionslevel, was auf eine Beteiligung an allgemeinen Verhaltensprozessen im Zusammenhang mit der Ausführung beider Verhaltenstests hindeutet. In Kapitel 4 werden weitere Untersuchungen zu den verschiedenen Ausprägungen des impulsiven Wahlverhaltens bei DA-Ratten auf neurochemischer Ebene dargestellt. Die Expressionsraten des 5-HT1A-Rezeptors und des Dopamin-D2-Rezeptors wurden bei wenig und hoch impulsiven Individuen durch die Quantifizierung von zwei Parametern analysiert und miteinander verglichen. Dabei wurde die Anzahl der Neurone, die den jeweiligen Rezeptor exprimieren, und die Dichte jedes Rezeptors unabhängig von der Anzahl der Neurone bestimmt. Die 5-HT1A- und D2-Rezeptoren gehören zu den monoaminergen Rezeptorsubtypen mit dem häufigsten Vorkommen und der weitesten Verbreitung im Gehirn. Je nach Wirkungsort können beide Rezeptoren eine hemmende Wirkung auf die neuronale Signalübertragung in serotonergen und dopaminergen Projektionengebieten ausüben, oder sie können die Neurotransmitterfreisetzung am Ort der Synthese direkt beeinflussen. Daher wurden Veränderungen der Rezeptorexpression sowohl in kortikalen Arealen, dem Nucleus accumbens (NAc) und der Amygdala, die alle serotonergen und dopaminergen Input erhalten, untersucht, sowie im ventralen tegmentalen Areal und der Substantia nigra pars compacta, zwei Syntheseorten von Dopamin, und dem DRN als Quelle für Serotonin. Das Hauptergebnis für den 5-HT1A-Rezeptor war eine Verringerung der Expression bei wenig impulsiven Ratten im anterioren cingulären Cortex. Dies deutet darauf hin, dass eine gesteigerte Fähigkeit, verzögerte Belohnungen zu tolerieren, mit einer verringerten Aktivität dieses serotonergen Rezeptors in einer spezifischen Subregion des frontalen Cortex verbunden ist. Veränderungen in der D2-Rezeptorexpression wurden vor allem bei hoch impulsiven Ratten beobachtet, wobei die Expressionswerte im prälimbischen Cortex, einer weiteren Subregion des frontalen Cortex, und im NAc verringert waren. Dies weist darauf hin, dass eine verminderte D2-Rezeptorfunktion zu einer Intoleranz gegenüber verzögerten Belohnungen beiträgt. Insgesamt belegen diese Ergebnisse eine unterschiedliche Beteiligung von 5-HT1A- und D2-Rezeptoren an neurochemischen Prozessen, die der Selbstkontrolle und der Verzögerungsaversion zugrunde liegen.